脂蛋白与冠心病

    在国外，冠心病的死亡率高居所有疾病死亡率的首位，如德国高达一半左右。过去冠心病的危险因素主要是指总胆固醇在260mg/dl以上，美国的资料表明在年龄为35-57岁约35万人中，胆固醇在200-250mg/dl范围其心血管病的死亡率和血浆胆固醇浓度呈比例增高，其增幅约高达2倍。近年来趋向于对胆固醇作进一步区分评价，认为LDL冠心病危险因素中最为重要，在LDL-c低于120mg/dl的人群中，心肌梗塞的发病率最低，随着LDL－c的增加，发病率亦相应增加，当LDL-c到190mg/dl时，其相对危险率较120mg/dl要增加120倍！这观点多年前已被广泛接受，80年代到90年代，有几个规模较大的研究则进一步证明把胆固醇的数值每降低1％，冠心的危险性可降低2％。因此，人们致力于高脂血症的研究当属顺理成章之事。

一、脂蛋白和载脂蛋白：

　　血液中主要的脂类是胆固醇、胆固醇脂、甘油三酯和磷脂，其他是脂溶性维生素A、D、E、K，它们有赖于水溶性的形式方能在血中运输，这种形式就是脂蛋白一脂质和载脂蛋白组成的复体。甘油三脂和胆固醇酯在脂蛋白颗粒的内核，载脂蛋白和磷脂则在脂蛋白的表层，各种载脂蛋白和甘油三脂分解酶（脂蛋白酯酶）、胆固醇酯化酶（LCAT）、转移蛋白和表面受体的相互作用构成了脂蛋白代谢的各个关键环节，游离胆固醇的作用是影响载脂蛋白的特性、调节其在脂蛋白颗粒内外的浓度和某些水解酶的活性。有关脂蛋白代谢的知识有助于我们了解原发性和继发性高脂血症的病因。

   1、脂蛋白分类简介：

　　 (1)乳糜微粒（CM）

　　　密度0.95g/ml，当血清在4摄氏度过夜，其上层会漂浮一层奶油状表层（冰箱试验）。它在小肠内合成，运输外源性（食物）甘油三脂，脂质含量为98-99.5％，蛋白质含量0.5-2％，平均蛋白一脂类比率为1：100。

　　（2）极低密度脂蛋白（VLDL）

　　　密度0.95-1.006g/ml。肝内合成，主要运输内源性甘油三酯，脂质含量90-92％，蛋白质含量8-10％，蛋白一脂类比率1：9。

　　（3）中间密度脂蛋白（IDL）

　　　1.006-1.019g/ml。在正常人中浓度极低，在VLDL代谢中生成，蛋白一脂类比率不恒定。

　　（4）低密度脂蛋白（LDL）

     密度1.019-1.063g/ml。VLDL代谢中生成，它运输血液中大部分胆固醇，脂质含量约80％，蛋白质含量20％，蛋白一脂类比率1：4。

　　（5）高密度脂蛋白（HDL）

　　 密度1.063-1.21g/ml。脂质含量约50％，蛋白含量约50％。蛋白一脂类比率为1：1。可分为三个亚型：HDL1或HDL_C（1.055-1.085g/ml)HDL2（1.0.63-1.120g/ml)和HDL3（1.120-1.210g/ml)。小肠和肝合成HDL前体（称为新生圆盘状HDL），在血浆内转变为成熟型HDL。

　　2、脂蛋白分类简介：

　　（1）载脂蛋白A－I（apoA-I)

     为HDL的主要成分，约占其30％。生理功能为LCAT的激活因子，有助于胆固醇从细胞内流出，使胆固醇运转回肝脏，即所谓“胆固醇逆向运转”，apoA-I在小肠和肝脏内大致等量合成。

　　（2）载脂蛋白A－II（apoA-II)　　　

    apoA-II是在HDL上的含量仅次于apoA-I,约占10％。它亦在小肠和肝脏内合成，其功能尚不十分清楚。

　　（3）载脂蛋白A－IV（apoA-IV)

    apoA-IV主要在CM上，少量在HDL上，其功能可能在胆固醇逆向运转中激活LCAT方面起作用。

    (4) 载脂蛋白B（apoB)

　　apoB是LDL和IDL的主要成分，也是VLDL和CM的重要蛋白成分。在LDL和VLDL中是apob100,在CM中是apob48,前者来自肝脏，后者来自小肠，其功能之一是识别BE受体（LDL受体），它有几种遗传型多态，与受体的亲和力不同，造成LDL以不同的速率分解。　

　　（5）载脂蛋白C（apoC)

    　apoC包括三种较小的多肽（C－I，C－II，C－III），它们差不多总是一起生成，在进食状态中主要出现在HDL上，C－I能激活LCAT，并抑制磷脂酶A2，C－II是脂蛋白酯酶的主要激活因子，C－III抑制脂蛋白酯酶的活性。主要在肝脏内合成。

　　（6）载脂蛋白E（apoE)

 　 apoE主要在肝内合成，在HDL和VLDL中含量较高，它识别BE受体和乳糜微粒受体，其对BE受体的亲和力大大高于apoB，有三种等位基因形成的遗传型多态，E3是最常见的的亚型，E4和E2的亲和力远小于E3。遗传型E2等位基因与高甘油三酯血症有关，E4等位基因与高胆固醇血症有关。

二、脂蛋白与冠心病

　　在动脉粥样硬化的发病机制研究中，脂质浸润学说最受重视，如下分别对各类脂蛋白与动脉粥样硬化发生的可能机制作一概述。

　1、CM与动脉粥样硬化

　　CM转运和代谢异常时，血中CM停留时间过长，CM及其残骸不仅能被血管壁细胞吸收，而且还会被血浆迁移到壁上的巨噬细胞和单核细胞吸收，细胞内的胆固醇酯的大量积聚会形成泡沫细胞，这是动脉粥样斑块的细胞损伤表现。因此，当CM及其残体的血清浓度在餐后升高或在血浆中循环时间超过正常，胆固醇在动脉壁上积聚的可能性就增加，脂蛋白脂酶活性下降，APOC－II和APOC－III比例失衡，内源性VLDL浓度升高及遗传性β脂蛋白异常血症等均可导致CM及其残体在血中停留时间过长。

　　资料显示，冠心病患者进食大量的液体脂肪后的CM及其残体的血清浓度比正常人高，目前尚不清楚这种餐后高脂血症是否为一个独立的因素，但似乎餐后高浓度的CM及其残体可能是一种潜在的致动脉粥样硬化的因素。

　2、含APOB的脂蛋白与动脉粥样硬化

　　尽管VLDL、IDL、LDL在代谢过程各自可能有若干区别，但由于它们之间的关系十分密切，故通称为含APOB的脂蛋白。血浆LDL_－C和LDL－APOB的浓度升高是动脉粥样硬化发生的危险因子，LDL与动脉粥样硬化之间的关系主要表现为两种方式。

　　（1）LDL的氧化修饰：血浆LDL经脂质修饰后既影响APOB的完整性，又可能影响LDL和细胞间的相互作用，使氧化修饰的LDL通过清道夫受体途径进入巨噬细胞和内皮细胞，由于清道夫受体无类似LDL受体的调节机制，故成了胆固醇大量堆聚的泡沫细胞。近年研究还证明，在刺激泡沫细胞形成的同时血管壁内氧化修饰LDL可刺激内皮细胞进入受损区并促进平滑肌细胞分泌细胞分裂素和生长因子，导致更多的单核细胞进入受损区并促进平滑肌细胞增殖，被激活的平滑肌细胞也能合成和分泌大量的细胞外基质如胶原。业界已证实，在人体动脉粥样硬化斑块内确实存在来自氧化修饰LDL的蛋白质和脂类，说明其在动脉粥样硬化形成中具有重要作用。

　　（2）LDL亚型：是动脉粥样硬化的潜在动因，小的富含TG的LDL（胆固醇含量相对较少是可见的一个进展型冠心病的危险标志。在小的致密的LDL占优势的个体常可见血浆VLDL浓度升高和HDL浓度降低，并多见于家族性结合型高脂血症和高B脂蛋白血症患者。这种LDL亚型导致冠心病危险性增加是否独立于HDL和VLDL以外的因素，至今还未明确，但体外实验证明它更易受氧化损伤。

　　在动脉粥样硬化发生机制中VLDL的作用一直有争议。动物物试验表明VLDL也有类似于LDL的亚型，从喂饲胆固醇的动脉中分离的富含胆固醇的VLDL能通过巨噬细胞和平滑肌细胞的清道夫受体，从而使其形成泡沫细胞。

　3、含APOA的脂蛋白与动脉粥样硬化：

　　含APOA的脂蛋白K K HDL是抗动脉粥样硬化的因素，流行病学研究表明，血清HDL－C浓度与冠心病呈负相关，其机制仍不清楚。

　4、脂蛋白（a)和动脉粥样硬化

　　APO(a)的基因位点在6号染色体长臂的顶端，与纤溶酶原基因紧密连锁，表明这两个基因有很大程度的同源性，流行病学资料表明，血清脂蛋白（a)浓度是心肌梗死的独立危险因素。纵向研究表明，在脂蛋白（a)浓度最高的人群中，重度冠心病的发病率是其他人群的4倍，表明脂蛋白（a)浓度升高与冠心病的发病率密切相关。另外脂蛋白（a)升高与冠心病的关系有家族倾向，即冠心病患者的兄弟、双亲中的脂蛋白（a)浓度高于无血缘关系的亲属；还有人提出脂蛋白（a)的表型与冠心病的发生可能有关。